永平十六年（公元73年），班超跟随大将军窦固出击北方游牧民族匈奴。
自此，班超的人生舞台上也开始出现更为广阔的天地。他被窦固派去出使西域，肩负着维护东汉与西域各国的关系，以及重新打通丝绸之路的重任。
班超只带领了36名吏士，凭借着对“不入虎穴，焉得虎子”的独特理解，他带着决心成功地说服了鄯善，甚至使鄯善王归附了东汉中央政府。
接着，班超又成功说服了于阗，使其也归附了中央政府。至此，隔绝了58年的丝绸之路终于重新被打通。
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随后，班超被东汉任命为西域都护，他在西域经营了整整30年，为加强西域与内地的联系做出了重大贡献。
永元三年（公元91年），北道的龟兹、姑墨、温宿等国都归附了东汉，班超就在龟兹的乾城设立了西域都护府，并亲自坐镇北道。
接着，他又命令西域长史徐干在疏勒驻扎，与北道形成呼应之势。到了永元六年（公元94年），班超发动了龟兹、鄯善等八个国家共七万余人的军队，讨伐并成功击败了反抗中央的焉耆等国的统治者，至此，西域五十余国都归属了中央政府。
而在永元九年（公元97年），班超曾派遣副使甘英出使大秦国（即罗马帝国），他们一直行至条支海（今波斯湾），面对眼前的海洋，甘英欲渡，但由于安息国的海商婉言阻拦，虽然没有成功，但这仍然具有重大意义——首次突破了安息国的阻拦，将丝绸之路从亚洲延伸到了欧洲，再次打通了已经衰落的丝绸之路。
在此之后，大秦属下的蒙奇兜讷（今译为马其顿）地区也遣使到达东汉首都洛阳，向汉和帝进献礼物。汉和帝对两国使者都给予了很高的待遇，赐给两国紫绶金印。
而在延熹九年（公元166年），古罗马大秦王安敦也派使者到达东汉洛阳，朝见汉桓帝。
